母乳喂养不会增加乙型肝炎病毒垂直传播（综述）
乙型肝炎病毒（HBV）感染母亲能否母乳喂养其子女是重要的临床问题。本文总结了在使用乙型肝炎免疫预防前后，母乳喂养和人工喂养婴儿的HBV垂直传播率的相关研究。结果显示，尽管感染HBV的母亲乳汁中存在病毒，但2种喂养方式的垂直传播率相似，证明母乳喂养不增加垂直传播风险。结合母乳喂养对婴儿和母亲的各种益处，应鼓励感染HBV的母亲母乳喂养其子女。
乙型肝炎病毒 ；垂直传播 ；母乳喂养
慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染严重危害我国居民健康。感染HBV后是否慢性化的关键因素是年龄：年龄越小，慢性化率越高，围产儿和年幼儿童感染是慢性化的主要原因 [1] 。HBV主要经血液或其他体液传播，另一个重要传播途径是垂直传播，指乙型肝炎表面抗原（HBsAg）阳性（即HBV感染）母亲将病毒传给其子女。过去认为，HBV垂直传播可发生在产前（宫内）、产时和产后 [2] 。但近期研究证据显示，真正的宫内感染证据极少，垂直传播主要发生在分娩过程 [3] 。
母乳是婴儿最理想的食物，除富含各种营养成分外，母乳还具有多种生物活性物质，能增强婴儿的免疫力、促进智力发育等 [4] 。纯母乳喂养6个月的婴儿，各种呼吸道和消化道感染、新生儿晚发型败血症、新生儿坏死性肠炎、新生儿猝死综合征、儿童急性淋巴细胞白血病等发生率均显著低于人工喂养婴儿 [5,6] 。母乳喂养还能降低母亲乳腺癌和卵巢癌发生风险 [5,7] 。
HBsAg阳性母亲的乳汁含有HBV [8-11] ，母乳喂养能否引起HBV垂直传播，长期以来一直困扰我国医务工作者和HBsAg阳性孕产妇。尽管至今尚无确切的临床和实验证据证明，母乳喂养能引起HBV垂直传播，但国内外均有医务人员误认为母乳喂养能引起HBV垂直传播，因而建议感染HBV的母亲放弃母乳喂养，进行人工喂养 [12-14] 。本文将围绕母乳喂养不引起HBV垂直传播进行详细论述。
1 早期发现母乳HBsAg阳性后对母乳喂养的建议
自1965年首次报道“澳大利亚抗原”，1972年正式命名为HBsAg以来 [15] ，早在1974年即有学者在HBsAg阳性母亲的乳汁中检测到HBsAg [8] ，后续研究也证明乳汁中存在乙型肝炎e抗原（HBeAg）和HBV DNA [9-11] ，说明母乳中存在HBV。同时，母乳喂养是长期过程，期间不可避免地出现乳头微细损伤（肉眼难以察觉）或皲裂、过度吮吸造成明显损伤等引起乳头出血，或亚临床性乳腺炎等出现血性乳汁，使乳汁中的病毒水平增加。
虽然HBV一般不经过消化道传播，但通常认为婴幼儿消化道黏膜屏障功能差，易发生水肿、炎症，增加其通透性，因此，理论上母乳喂养有增加HBV垂直传播的潜在风险。因此，尽管缺乏母乳喂养引起垂直传播的直接证据，从谨慎的角度出发，早年建议放弃母乳喂养以减少HBV垂直传播 [9,10] 。
2 无乙型肝炎免疫预防时期母乳喂养也不增加HBV垂直传播的证据
母乳喂养是否引起HBV垂直传播的直接证据，应该是比较不同喂养方式时HBV垂直传播率。在尚无乙型肝炎（乙肝）免疫预防垂直传播年代，对147例HBsAg阳性产妇的新生儿随访至平均11月龄，其中92例母乳喂养婴儿，发生垂直传播45例（48.9%），55例人工喂养婴儿，发生垂直传播29例（52.7%），比较差异无统计学意义（P ＝ 0.654）[16] 。对122例出生于HBsAg阳性母亲的婴儿随访至平均8.5月龄，共17例（13.9%）婴儿感染，其中4例母乳喂养，11例完全人工喂养，2例喂养方式不明 ；64例未感染但明确喂养方式的婴儿中，28例（43.8%）母乳喂养 [17] 。因此，在早年缺乏乙肝免疫预防措施时，母乳喂养也没有增加HBV垂直传播的风险，母乳喂养不是引起垂直传播的危险因素。
3 乙型肝炎免疫预防后母乳喂养不增加HBV垂直传播的证据
1971年成功制备含有高滴度乙型肝炎表面抗体（HBsAb）的乙肝免疫球蛋白（HBIG），证明其能预防HBV感染 [18] ，随后HBIG用于被动免疫预防HBV垂直传播。1981年乙型肝炎疫苗（乙肝疫苗）获得批准 [19] ，开启了联合被动免疫和主动免疫预防HBV垂直传播之路，使HBV垂直传播率明显下降。对母亲HBsAg阳性的新生儿，出生后及时联合使用HBIG和乙肝疫苗，母亲HBeAg阴性时，垂直传播率由未预防的10% ～ 30%降至不足0.1% ；母亲HBeAg阳性时，垂直传播率由未预防的70% ～ 90%降至5% ～ 10% [20-22] 。
随着HBIG和乙肝疫苗的广泛应用，美国学者对369例出生于慢性HBV感染母亲的婴儿随访至15月龄，其中101例母乳喂养，均未发生慢性HBV感染 ；268例人工喂养，9例（3.4%）发生慢性HBV感染（P ＝ 0.063） [23] 。有学者对1985年至2010年发表的32项（1项美国、1项意大利、30项中国）相关研究进行了荟萃分析，共纳入5650例婴儿，244例（4.3%）发生HBV垂直传播 ；2717例母乳喂养和2933例人工喂养婴儿中，HBV垂直传播分别为114例（4.2%）和130例（4.4%）；进一步对其中1146例HBeAg阳性或高病毒载量母亲的子女进行分析，母乳喂养和人工喂养子女的垂直传播率分别为8.4%（43/510）和7.7%（49/636），比较差异均无统计学意义 [24] 。另有学者对1990―2010年我国11项临床对照研究进行了荟萃分析，其中633例婴儿母乳喂养，31例（4.9%）发生垂直传播，706例婴儿人工喂养，33例（4.7%）发生垂直传播 [25] 。近年有学者对2000―2016年的17项研究（母乳喂养1649例，人工喂养1957例）进行荟萃分析，结果也显示母乳喂养不增加HBV垂直传播 [26] 。
本课题组曾回顾性分析江苏地区的546例出生于HBV感染母亲的儿童，母乳喂养儿童的垂直传播发生率为1.5%（6/397），人工喂养为4.7%（7/149）（P ＝ 0.06），其中出生于HBeAg阳性母亲的儿童，母乳喂养和人工喂养垂直传播发生率分别为9.5%（6/63）和9.5（7/74） [27] 。对北京地区409例婴儿随访结果显示，母乳喂养和人工喂养婴儿HBV感染率分别为3.02%（6/199）和2.38%（5/210） [28] 。最近对高病毒载量母亲在孕中晚期开始使用抗HBV药物、分娩当日停药的580例婴儿的研究显示，尽管这些母亲在产后6 ～ 8周HBV基本都恢复到孕期的高水平状态，但婴儿在7 ～ 12月龄随访时，259例母乳喂养和78例混合喂养婴儿均未发生HBV垂直传播，243例完全人工喂养婴儿1例（0.4%）发生垂直传播 [29] 。这3项研究母乳喂养和人工喂养的垂直传播率比较差异均无统计学意义，为母乳喂养不增加HBV垂直传播增添了令人信服的证据。
4 正确评估某些母乳喂养能增加垂直传播的研究的科学性
少数研究显示，母乳喂养婴儿的HBV垂直传播率明显高于人工喂养。有学者报道，乳汁HBVDNA阳性时，人工喂养婴儿的垂直传播率为5.1%，而母乳喂养婴儿的垂直传播率高达19.4% [30] ；另一项研究显示，123例母亲HBsAg阳性的婴儿，7月龄时101例人工喂养者的垂直传播率为5.9%（6/101），而22例母乳喂养者垂直传播率高达54.5%（12/22）[31] 。这2项研究的垂直传播率比较差异均有统计学意义。
仔细分析上述2项研究的结果，其中1项报道HBeAg阴性母亲的子女，HBV垂直传播率高达20.0%，与HBeAg阳性母亲的子女垂直传播率（19.0%）相似 [30] 。然而大量研究证实，经乙肝免疫预防后，HBeAg阴性母亲的子女垂直传播率＜ 0.1% [20-22] 。此外，上述2篇报道的垂直传播率分别高达19.4%和54.5% [30,31] ，而即使母亲HBeAg阳性或高病毒载量，在乙肝疫苗与HBIG联合免疫以后，HBV垂直传播率仅为5% ～ 10% [20-22] 。因此，上述2项研究结果的真实性有待确认，必须慎重评估相应的结论。
5 孕期和/或哺乳期服用抗HBV药物的母乳喂养问题
HBsAg阳性孕妇，如果病毒载量高（HBV DNA＞ 2×10 5 U/ml）或HBeAg阳性，经正规乙肝免疫预防后，仍有5% ～ 10%发生HBV垂直传播。因此，建议从孕晚期（孕28 ～ 32周）开始服用抗病毒药物，以进一步减少垂直传播，因富马酸替诺福韦二吡呋酯是妊娠B类药，对胎儿安全性好，且不易耐药，国内外慢性乙肝指南均建议将其作为首选 [32,33] 。通常建议在分娩当日停药，新生儿可正常母乳喂养 [33] 。
部分HBsAg阳性孕妇，因肝功能持续异常或反复异常，或存在肝纤维化或早期肝硬化，在孕前已开始抗病毒药物治疗 ；或者高病毒载量或HBeAg阳性孕妇在孕期开始服药，但新发现存在肝纤维化或早期肝硬化，此类孕妇分娩后仍需继续服用抗病毒药物，而不是分娩当日停药。哺乳期服用抗HBV药物能否母乳喂养，这是一个新的临床问题。
尽管药品说明书不建议哺乳期服药时进行母乳喂养，但并没有母乳喂养后对婴儿引起明显不良影响的研究证据，仅是为了慎重起见。事实上，富马酸替诺福韦二吡呋酯或其他抗HBV药物能通过胎盘屏障进入胎儿体内。艾滋病孕妇服用富马酸替诺福韦二吡呋酯，新生儿脐血和羊水中该药的浓度分别是母亲血浓度的6倍和158倍 [34] 。哺乳期服用该药，乳汁中的药物浓度仅为母亲血浓度的7% ～ 8%，母乳喂养的6月龄婴儿血液中的药物浓度仅为母亲血浓度的27% [35] 。这些结果说明，孕期服用富马酸替诺福韦二吡呋酯，胎儿时期暴露的药物剂量远高于婴儿时期因母乳喂养的药物暴露量 ；如果药物对胎儿无明显不良影响，那么乳汁中的药物对婴儿更不可能引起不良影响。事实上，母亲产后继续服药1个月，母乳喂养的新生儿未出现明显的不良反应 [36] 。因此，结合母乳喂养对婴儿和母亲的各种益处，哺乳期妇女服用抗病毒药物时，仍然建议进行母乳喂养而不是放弃母乳。
目前，感染HBV的女性在服药期间母乳喂养对婴儿HBV感染和其他影响的研究较少，因此，最好能对这类婴儿进行随访并总结，为今后的母乳喂养提供更多循证医学证据。
6 母乳喂养不增加垂直传播的可能机制
母亲HBsAg阳性的子女，无论何种情况，母乳喂养均不增加HBV垂直传播风险，可能的机制如下 ：
（1）HBV不经过消化道传播。HBsAg阳性孕妇的羊水中存在病毒 [37] ，胎儿不可避免地吞入羊水 [38] 。新生儿刚出生时，消化道体液中也存在病毒 [9] 。如胎儿吞入含有病毒的羊水可引起宫内传播，则新生儿发生HBV垂直传播风险会较高，因乙肝免疫预防不能预防宫内感染。新生儿经乙肝免疫预防后，垂直传播发生率极低，提示胎儿的消化道屏障，已足以阻止HBV进入胎儿血液。因此可以合理推测新生儿消化道屏障仍能阻止病毒进入血液，加之母乳具有与HBsAg结合的能力 [39] ，故母乳喂养不引起垂直传播。
（2）研究证实，母乳具有与HBsAg结合的能力 [39] ，母乳中的乳铁蛋白是与HBsAg结合的主要成分 [40] 。体外实验证明母乳和乳铁蛋白均具有抑制HBV感染的能力 [41,42] 。
（3）母亲HBsAg阳性的新生儿，出生后即使用HBIG和乙肝疫苗联合免疫，体内的HBsAb能中和HBV，对HBV具有免疫力。
7 总结
综上所述，HBsAg阳性母亲，无论是HBeAg阳性还是高病毒载量，母乳喂养均不增加HBV垂直传播的风险。即使存在乳头出血、口腔溃疡或损伤等情况，因母乳具有抑制HBV的感染力、接受乙肝疫苗和HBIG联合免疫的婴儿已经具有免疫力，仍然可以母乳喂养。结合母乳喂养对婴儿和母亲的各种益处，应该鼓励HBsAg阳性母亲母乳喂养。
引用：周乙华,向宽辉,庄辉.母乳喂养不会增加乙型肝炎病毒垂直传播[J].中国医学前沿杂志(电子版),2021,13(10):27-31.
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